Atlas of cell type-specific post-transcriptional genetic impacts in immune-related diseases

1. C. Selmi, Q. Lu, M. C. Humble, Heritability versus the role of the environment in autoimmunity. J. Autoimmun. 39, 249–252 (2012).

2. S. Saevarsdottir, T. A. Olafsdottir, E. V. Ivarsdottir, G. H. Halldorsson, K. Gunnarsdottir, A. Sigurdsson, A. Johannesson, J. K. Sigurdsson, T. Juliusdottir, S. H. Lund, A. O. Arnthorsson, E. L. Styrmisdottir, J. Gudmundsson, G. M. Grondal, K. Steinsson, L. Alfredsson, J. Askling, R. Benediktsson, R. Bjarnason, A. J. Geirsson, B. Gudbjornsson, H. Gudjonsson, H. Hjaltason, A. B. Hreidarsson, L. Klareskog, I. Kockum, H. Kristjansdottir, T. J. Love, B. R. Ludviksson, T. Olsson, P. T. Onundarson, K. B. Orvar, L. Padyukov, B. Sigurgeirsson, V. Tragante, K. Bjarnadottir, T. Rafnar, G. Masson, P. Sulem, D. F. Gudbjartsson, P. Melsted, G. Thorleifsson, G. L. Norddahl, U. Thorsteinsdottir, I. Jonsdottir, K. Stefansson, FLT3 stop mutation increases FLT3 ligand level and risk of autoimmune thyroid disease. Nature 584, 619–623 (2020).

3. J. Chiou, R. J. Geusz, M. L. Okino, J. Y. Han, M. Miller, R. Melton, E. Beebe, P. Benaglio, S. Huang, K. Korgaonkar, S. Heller, A. Kleger, S. Preissl, D. U. Gorkin, M. Sander, K. J. Gaulton, Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics. Nature 594, 398–402 (2021).

4. K. Ishigaki, S. Sakaue, C. Terao, Y. Luo, K. Sonehara, K. Yamaguchi, T. Amariuta, C. L. Too, V. A. Laufer, I. C. Scott, S. Viatte, M. Takahashi, K. Ohmura, A. Murasawa, M. Hashimoto, H. Ito, M. Hammoudeh, S. A. Emadi, B. K. Masri, H. Halabi, H. Badsha, I. W. Uthman, X. Wu, L. Lin, T. Li, D. Plant, A. Barton, G. Orozco, S. M. M. Verstappen, J. Bowes, A. J. MacGregor, S. Honda, M. Koido, K. Tomizuka, Y. Kamatani, H. Tanaka, E. Tanaka, A. Suzuki, Y. Maeda, K. Yamamoto, S. Miyawaki, G. Xie, J. Zhang, C. I. Amos, E. Keystone, G. Wolbink, I. van der Horst-Bruinsma, J. Cui, K. P. Liao, R. J. Carroll, H. S. Lee, S. Y. Bang, K. A. Siminovitch, N. de Vries, L. Alfredsson, S. Rantapaa-Dahlqvist, E. W. Karlson, S. C. Bae, R. P. Kimberly, J. C. Edberg, X. Mariette, T. Huizinga, P. Dieude, M. Schneider, M. Kerick, J. C. Denny, P. BioBank Japan, K. Matsuda, K. Matsuo, T. Mimori, F. Matsuda, K. Fujio, Y. Tanaka, A. Kumanogoh, M. Traylor, C. M. Lewis, S. Eyre, H. Xu, R. Saxena, T. Arayssi, Y. Kochi, K. Ikari, M. Harigai, P. K. Gregersen, K. Yamamoto, S. Louis Bridges, Jr., L. Padyukov, J. Martin, L. Klareskog, Y. Okada, S. Raychaudhuri, Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis. Nat. Genet. 54, 1640–1651 (2022).

5. K. K. Farh, A. Marson, J. Zhu, M. Kleinewietfeld, W. J. Housley, S. Beik, N. Shoresh, H. Whitton, R. J. Ryan, A. A. Shishkin, M. Hatan, M. J. Carrasco-Alfonso, D. Mayer, C. J. Luckey, N. A. Patsopoulos, P. L. De Jager, V. K. Kuchroo, C. B. Epstein, M. J. Daly, D. A. Hafler, B. E. Bernstein, Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants. Nature 518, 337–343 (2015).

6. G. Consortium, The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science 369, 1318–1330 (2020).

7. B. Soskic, E. Cano-Gamez, D. J. Smyth, K. Ambridge, Z. Ke, J. C. Matte, L. Bossini-Castillo, J. Kaplanis, L. Ramirez-Navarro, A. Lorenc, N. Nakic, J. Esparza-Gordillo, W. Rowan, D. Wille, D. F. Tough, P. G. Bronson, G. Trynka, Immune disease risk variants regulate gene expression dynamics during CD4+ T cell activation. Nat. Genet. 54, 817–826 (2022).

8. S. Yazar, J. Alquicira-Hernandez, K. Wing, A. Senabouth, M. G. Gordon, S. Andersen, Q. Lu, A. Rowson, T. R. P. Taylor, L. Clarke, K. Maccora, C. Chen, A. L. Cook, C. J. Ye, K. A. Fairfax, A. W. Hewitt, J. E. Powell, Single-cell eQTL mapping identifies cell type-specific genetic control of autoimmune disease. Science 376, eabf3041 (2022).

9. R. K. Perez, M. G. Gordon, M. Subramaniam, M. C. Kim, G. C. Hartoularos, S. Targ, Y. Sun, A. Ogorodnikov, R. Bueno, A. Lu, M. Thompson, N. Rappoport, A. Dahl, C. M. Lanata, M. Matloubian, L. Maliskova, S. S. Kwek, T. Li, M. Slyper, J. Waldman, D. Dionne, O. Rozenblatt-Rosen, L. Fong, M. Dall'Era, B. Balliu, A. Regev, J. Yazdany, L. A. Criswell, N. Zaitlen, C. J. Ye, Single-cell RNA-seq reveals cell type-specific molecular and genetic associations to lupus. Science 376, eabf1970 (2022).

10. H. E. Randolph, J. K. Fiege, B. K. Thielen, C. K. Mickelson, M. Shiratori, J. Barroso-Batista, R. A. Langlois, L. B. Barreiro, Genetic ancestry effects on the response to viral infection are pervasive but cell type specific. Science 374, 1127–1133 (2021).

11. K. R. Simpfendorfer, B. E. Armstead, A. Shih, W. Li, M. Curran, N. Manjarrez-Orduño, A. T. Lee, B. Diamond, P. K. Gregersen, Autoimmune disease-associated haplotypes of BLK exhibit lowered thresholds for B cell activation and expansion of Ig class-switched B cells. Arthritis Rheumatol. 67, 2866–2876 (2015).

12. C. Wen, M. Margolis, R. Dai, P. Zhang, P. F. Przytycki, D. D. Vo, A. Bhattacharya, N. Matoba, M. Tang, C. Jiao, M. Kim, E. Tsai, C. Hoh, N. Aygun, R. L. Walker, C. Chatzinakos, D. Clarke, H. Pratt, E. C. Psych, M. A. Peters, M. Gerstein, N. P. Daskalakis, Z. Weng, A. E. Jaffe, J. E. Kleinman, T. M. Hyde, D. R. Weinberger, N. J. Bray, N. Sestan, D. H. Geschwind, K. Roeder, A. Gusev, B. Pasaniuc, J. L. Stein, M. I. Love, K. S. Pollard, C. Liu, M. J. Gandal, E. C. Psych, Cross-ancestry atlas of gene, isoform, and splicing regulation in the developing human brain. Science 384, eadh0829 (2024).

13. L. Li, X. Ma, Y. Cui, M. Rotival, W. Chen, X. Zou, R. Ding, Y. Qin, Q. Wang, L. Quintana-Murci, W. Li, Immune-response 3'UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci contribute to variation in human complex traits and diseases. Nat. Commun. 14, 8347 (2023).

14. Q. Li, M. J. Gloudemans, J. M. Geisinger, B. Fan, F. Aguet, T. Sun, G. Ramaswami, Y. I. Li, J. B. Ma, J. K. Pritchard, S. B. Montgomery, J. B. Li, RNA editing underlies genetic risk of common inflammatory diseases. Nature 608, 569–577 (2022).

15. X. Jia, S. Yuan, Y. Wang, Y. Fu, Y. Ge, Y. Ge, X. Lan, Y. Feng, F. Qiu, P. Li, S. Chen, A. Xu, The role of alternative polyadenylation in the antiviral innate immune response. Nat. Commun. 8, 14605 (2017).

16. B. Tian, J. L. Manley, Alternative polyadenylation of mRNA precursors. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 18, 18–30 (2017).

17. S. B. Hu, J. B. Li, RNA editing and immune control: from mechanism to therapy. Curr. Opin. Genet. Dev. 86, 102195 (2024).

18. B. J. Liddicoat, R. Piskol, A. M. Chalk, G. Ramaswami, M. Higuchi, J. C. Hartner, J. B. Li, P. H. Seeburg, C. R. Walkley, RNA editing by ADAR1 prevents MDA5 sensing of endogenous dsRNA as nonself. Science 349, 1115–1120 (2015).

19. B. E. Mittleman, S. Pott, S. Warland, T. Zeng, Z. Mu, M. Kaur, Y. Gilad, Y. Li, Alternative polyadenylation mediates genetic regulation of gene expression. Elife 9, e57492 (2020).

20. R. R. Graham, C. Kyogoku, S. Sigurdsson, I. A. Vlasova, L. R. Davies, E. C. Baechler, R. M. Plenge, T. Koeuth, W. A. Ortmann, G. Hom, J. W. Bauer, C. Gillett, N. Burtt, D. S. Cunninghame Graham, R. Onofrio, M. Petri, I. Gunnarsson, E. Svenungsson, L. Rönnblom, G. Nordmark, P. K. Gregersen, K. Moser, P. M. Gaffney, L. A. Criswell, T. J. Vyse, A. C. Syvänen, P. R. Bohjanen, M. J. Daly, T. W. Behrens, D. Altshuler, Three functional variants of IFN regulatory factor 5 (IRF5) define risk and protective haplotypes for human lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 6758–6763 (2007).

21. Y. Aquino, A. Bisiaux, Z. Li, M. O'Neill, J. Mendoza-Revilla, S. H. Merkling, G. Kerner, M. Hasan, V. Libri, V. Bondet, N. Smith, C. de Cevins, M. Ménager, F. Luca, R. Pique-Regi, G. Barba-Spaeth, S. Pietropaoli, O. Schwartz, G. Leroux-Roels, C. K. Lee, K. Leung, J. T. Wu, M. Peiris, R. Bruzzone, L. Abel, J. L. Casanova, S. A. Valkenburg, D. Duffy, E. Patin, M. Rotival, L. Quintana-Murci, Dissecting human population variation in single-cell responses to SARS-CoV-2. Nature 621, 120–128 (2023).

22. A. Nathan, S. Asgari, K. Ishigaki, C. Valencia, T. Amariuta, Y. Luo, J. I. Beynor, Y. Baglaenko, S. Suliman, A. L. Price, L. Lecca, M. B. Murray, D. B. Moody, S. Raychaudhuri, Single-cell eQTL models reveal dynamic T cell state dependence of disease loci. Nature 606, 120–128 (2022).

23. B. J. Schmiedel, C. Gonzalez-Colin, V. Fajardo, J. Rocha, A. Madrigal, C. Ramírez-Suástegui, S. Bhattacharyya, H. Simon, J. A. Greenbaum, B. Peters, G. Seumois, F. Ay, V. Chandra, P. Vijayanand, Single-cell eQTL analysis of activated T cell subsets reveals activation and cell type-dependent effects of disease-risk variants. Sci. Immunol. 7, eabm2508 (2022).

24. C. Xu, M. Prete, S. Webb, L. Jardine, B. J. Stewart, R. Hoo, P. He, K. B. Meyer, S. A. Teichmann, Automatic cell-type harmonization and integration across Human Cell Atlas datasets. Cell 186, 5876–5891.e5820 (2023).

25. C. Lo Giudice, M. A. Tangaro, G. Pesole, E. Picardi, Investigating RNA editing in deep transcriptome datasets with REDItools and REDIportal. Nat. Protoc. 15, 1098–1131 (2020).

26. H. Zhang, J. Hu, M. Recce, B. Tian, PolyA_DB: a database for mammalian mRNA polyadenylation. Nucleic Acids Res. 33, D116–D120 (2005).

27. M. M. Fansler, S. Mitschka, C. Mayr, Quantifying 3'UTR length from scRNA-seq data reveals changes independent of gene expression. Nat. Commun. 15, 4050 (2024).

28. H. Li, B. Handsaker, A. Wysoker, T. Fennell, J. Ruan, N. Homer, G. Marth, G. Abecasis, R. Durbin, The Sequence Alignment/Map format and SAMtools. Bioinformatics 25, 2078–2079 (2009).

29. J. Menke, G. C. Zeller, E. Kikawada, T. K. Means, X. R. Huang, H. Y. Lan, B. Lu, J. Farber, A. D. Luster, V. R. Kelley, CXCL9, but not CXCL10, promotes CXCR3-dependent immune-mediated kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 19, 1177–1189 (2008).

30. S. H. Roth, M. Danan-Gotthold, M. Ben-Izhak, G. Rechavi, C. J. Cohen, Y. Louzoun, E. Y. Levanon, Increased RNA editing may provide a source for autoantigens in systemic lupus erythematosus. Cell Rep. 23, 50–57 (2018).

31. K. Zhao, Y. Sun, S. Zhong, J. L. Luo, The multifaceted roles of cathepsins in immune and inflammatory responses: implications for cancer therapy, autoimmune diseases, and infectious diseases. Biomark. Res. 12, 165 (2024).

32. S. Das, L. Forer, S. Schönherr, C. Sidore, A. E. Locke, A. Kwong, S. I. Vrieze, E. Y. Chew, S. Levy, M. McGue, D. Schlessinger, D. Stambolian, P. R. Loh, W. G. Iacono, A. Swaroop, L. J. Scott, F. Cucca, F. Kronenberg, M. Boehnke, G. R. Abecasis, C. Fuchsberger, Next-generation genotype imputation service and methods. Nat. Genet. 48, 1284–1287 (2016).

33. O. Delaneau, H. Ongen, A. A. Brown, A. Fort, N. I. Panousis, E. T. Dermitzakis, A complete tool set for molecular QTL discovery and analysis. Nat. Commun. 8, 15452 (2017).

34. X. Wen, Molecular QTL discovery incorporating genomic annotations using Bayesian false discovery rate control. The Annals of Applied Statistics 10, 1619–1638 (2016).

35. W. L. Crouse, G. R. Keele, M. S. Gastonguay, G. A. Churchill, W. Valdar, A Bayesian model selection approach to mediation analysis. PLoS Genet. 18, e1010184 (2022).

36. S. M. Urbut, G. Wang, P. Carbonetto, M. Stephens, Flexible statistical methods for estimating and testing effects in genomic studies with multiple conditions. Nat. Genet. 51, 187–195 (2019).

37. M. Ota, Y. Nagafuchi, H. Hatano, K. Ishigaki, C. Terao, Y. Takeshima, H. Yanaoka, S. Kobayashi, M. Okubo, H. Shirai, Y. Sugimori, J. Maeda, M. Nakano, S. Yamada, R. Yoshida, H. Tsuchiya, Y. Tsuchida, S. Akizuki, H. Yoshifuji, K. Ohmura, T. Mimori, K. Yoshida, D. Kurosaka, M. Okada, K. Setoguchi, H. Kaneko, N. Ban, N. Yabuki, K. Matsuki, H. Mutoh, S. Oyama, M. Okazaki, H. Tsunoda, Y. Iwasaki, S. Sumitomo, H. Shoda, Y. Kochi, Y. Okada, K. Yamamoto, T. Okamura, K. Fujio, Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases. Cell 184, 3006–3021.e3017 (2021).

38. C. H. Polman, P. W. O'Connor, E. Havrdova, M. Hutchinson, L. Kappos, D. H. Miller, J. T. Phillips, F. D. Lublin, G. Giovannoni, A. Wajgt, M. Toal, F. Lynn, M. A. Panzara, A. W. Sandrock, A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 354, 899–910 (2006).

39. M. A. Nalls, D. J. Couper, T. Tanaka, F. J. van Rooij, M. H. Chen, A. V. Smith, D. Toniolo, N. A. Zakai, Q. Yang, A. Greinacher, A. R. Wood, M. Garcia, P. Gasparini, Y. Liu, T. Lumley, A. R. Folsom, A. P. Reiner, C. Gieger, V. Lagou, J. F. Felix, H. Völzke, N. A. Gouskova, A. Biffi, A. Döring, U. Völker, S. Chong, K. L. Wiggins, A. Rendon, A. Dehghan, M. Moore, K. Taylor, J. G. Wilson, G. Lettre, A. Hofman, J. C. Bis, N. Pirastu, C. S. Fox, C. Meisinger, J. Sambrook, S. Arepalli, M. Nauck, H. Prokisch, J. Stephens, N. L. Glazer, L. A. Cupples, Y. Okada, A. Takahashi, Y. Kamatani, K. Matsuda, T. Tsunoda, T. Tanaka, M. Kubo, Y. Nakamura, K. Yamamoto, N. Kamatani, M. Stumvoll, A. Tönjes, I. Prokopenko, T. Illig, K. V. Patel, S. F. Garner, B. Kuhnel, M. Mangino, B. A. Oostra, S. L. Thein, J. Coresh, H. E. Wichmann, S. Menzel, J. Lin, G. Pistis, A. G. Uitterlinden, T. D. Spector, A. Teumer, G. Eiriksdottir, V. Gudnason, S. Bandinelli, T. M. Frayling, A. Chakravarti, C. M. van Duijn, D. Melzer, W. H. Ouwehand, D. Levy, E. Boerwinkle, A. B. Singleton, D. G. Hernandez, D. L. Longo, N. Soranzo, J. C. Witteman, B. M. Psaty, L. Ferrucci, T. B. Harris, C. J. O'Donnell, S. K. Ganesh, Multiple loci are associated with white blood cell phenotypes. PLoS Genet. 7, e1002113 (2011).

40. K. Kundu, M. Tardaguila, A. L. Mann, S. Watt, H. Ponstingl, L. Vasquez, D. Von Schiller, N. W. Morrell, O. Stegle, T. Pastinen, S. J. Sawcer, C. A. Anderson, K. Walter, N. Soranzo, Genetic associations at regulatory phenotypes improve fine-mapping of causal variants for 12 immune-mediated diseases. Nat. Genet. 54, 251–262 (2022).

41. J. C. Crispín, B. T. Keenan, M. D. Finnell, B. L. Bermas, P. Schur, E. Massarotti, E. W. Karlson, L. M. Fitzgerald, S. Ergin, V. C. Kyttaris, G. C. Tsokos, K. H. Costenbader, Expression of CD44 variant isoforms CD44v3 and CD44v6 is increased on T cells from patients with systemic lupus erythematosus and is correlated with disease activity. Arthritis Rheum. 62, 1431–1437 (2010).

42. L. Eshkar Sebban, D. Ronen, D. Levartovsky, O. Elkayam, D. Caspi, S. Aamar, H. Amital, A. Rubinow, I. Golan, D. Naor, Y. Zick, I. Golan, The involvement of CD44 and its novel ligand galectin-8 in apoptotic regulation of autoimmune inflammation. J. Immunol. 179, 1225–1235 (2007).

43. C. Germain, A. Meier, T. Jensen, P. Knapnougel, G. Poupon, A. Lazzari, A. Neisig, K. Håkansson, T. Dong, N. Wagtmann, E. D. Galsgaard, P. Spee, V. M. Braud, Induction of lectin-like transcript 1 (LLT1) protein cell surface expression by pathogens and interferon-γ contributes to modulate immune responses. J. Biol. Chem. 286, 37964–37975 (2011).

44. S. L. Swain, K. K. McKinstry, T. M. Strutt, Expanding roles for CD4⁺ T cells in immunity to viruses. Nat. Rev. Immunol. 12, 136–148 (2012).

45. G. E. Hoffman, E. E. Schadt, variancePartition: interpreting drivers of variation in complex gene expression studies. BMC Bioinformatics 17, 483 (2016).

46. D. J. Taylor, S. B. Chhetri, M. G. Tassia, A. Biddanda, S. M. Yan, G. L. Wojcik, A. Battle, R. C. McCoy, Sources of gene expression variation in a globally diverse human cohort. Nature 632, 122–130 (2024).

47. L. Shang, J. A. Smith, W. Zhao, M. Kho, S. T. Turner, T. H. Mosley, S. L. R. Kardia, X. Zhou, Genetic architecture of gene expression in European and African Americans: an eQTL mapping study in GENOA. Am. J. Hum. Genet. 106, 496–512 (2020).

48. K. Liu, L. Kong, D. B. Graham, K. L. Carey, R. J. Xavier, SAC1 regulates autophagosomal phosphatidylinositol-4-phosphate for xenophagy-directed bacterial clearance. Cell Rep. 36, 109434 (2021).

49. S. Ghafouri-Fard, M. Gholipour, S. Eslami, B. M. Hussen, M. Taheri, M. Samadian, M. D. Omrani, Abnormal expression of MAPK14-related lncRNAs in the peripheral blood of patients with multiple sclerosis. Noncoding RNA Res. 8, 335–339 (2023).

50. J. A. Hall, J. L. Cannons, J. R. Grainger, L. M. Dos Santos, T. W. Hand, S. Naik, E. A. Wohlfert, D. B. Chou, G. Oldenhove, M. Robinson, M. E. Grigg, R. Kastenmayer, P. L. Schwartzberg, Y. Belkaid, Essential role for retinoic acid in the promotion of CD4+ T cell effector responses via retinoic acid receptor alpha. Immunity 34, 435–447 (2011).

51. E. Kleiman, D. Salyakina, M. De Heusch, K. L. Hoek, J. M. Llanes, I. Castro, J. A. Wright, E. S. Clark, D. M. Dykxhoorn, E. Capobianco, A. Takeda, J. C. Renauld, W. N. Khan, Distinct transcriptomic features are associated with transitional and mature B-cell populations in the mouse spleen. Front. Immunol. 6, 30 (2015).

52. S. Gazal, H. K. Finucane, N. A. Furlotte, P. R. Loh, P. F. Palamara, X. Liu, A. Schoech, B. Bulik-Sullivan, B. M. Neale, A. Gusev, A. L. Price, Linkage disequilibrium-dependent architecture of human complex traits shows action of negative selection. Nat. Genet. 49, 1421–1427 (2017).

53. T. K. Mao, Z. X. Lian, C. Selmi, Y. Ichiki, P. Ashwood, A. A. Ansari, R. L. Coppel, S. Shimoda, H. Ishibashi, M. E. Gershwin, Altered monocyte responses to defined TLR ligands in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 42, 802–808 (2005).

54. C. Wallace, A more accurate method for colocalisation analysis allowing for multiple causal variants. PLoS Genet. 17, e1009440 (2021).

55. C. Wallace, Eliciting priors and relaxing the single causal variant assumption in colocalisation analyses. PLoS Genet. 16, e1008720 (2020).

56. A. L. Rachubinski, E. Wallace, E. Gurnee, B. A. Enriquez-Estrada, K. R. Worek, K. P. Smith, P. Araya, K. A. Waugh, R. E. Granrath, E. Britton, H. R. Lyford, M. G. Donovan, N. P. Eduthan, A. A. Hill, B. Martin, K. D. Sullivan, L. Patel, D. J. Fidler, M. D. Galbraith, C. A. Dunnick, D. A. Norris, J. M. Espinosa, JAK inhibition decreases the autoimmune burden in Down syndrome. eLife 13, RP99323 (2024).

57. Q. Wang, C. Wang, N. Li, X. Liu, W. Ren, Q. Wang, X. Cao, Condensin Smc4 promotes inflammatory innate immune response by epigenetically enhancing NEMO transcription. J. Autoimmun. 92, 67–76 (2018).

58. G. M. Hirschfield, X. Liu, Y. Han, I. P. Gorlov, Y. Lu, C. Xu, Y. Lu, W. Chen, B. D. Juran, C. Coltescu, A. L. Mason, P. Milkiewicz, R. P. Myers, J. A. Odin, V. A. Luketic, D. Speiciene, C. Vincent, C. Levy, P. K. Gregersen, J. Zhang, E. J. Heathcote, K. N. Lazaridis, C. I. Amos, K. A. Siminovitch, Variants at IRF5-TNPO3, 17q12-21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis. Nat. Genet. 42, 655–657 (2010).

59. A. Gusev, A. Ko, H. Shi, G. Bhatia, W. Chung, B. W. Penninx, R. Jansen, E. J. de Geus, D. I. Boomsma, F. A. Wright, P. F. Sullivan, E. Nikkola, M. Alvarez, M. Civelek, A. J. Lusis, T. Lehtimäki, E. Raitoharju, M. Kähönen, I. Seppälä, O. T. Raitakari, J. Kuusisto, M. Laakso, A. L. Price, P. Pajukanta, B. Pasaniuc, Integrative approaches for large-scale transcriptome-wide association studies. Nat. Genet. 48, 245–252 (2016).

60. H. Chen, Z. Wang, L. Gong, Q. Wang, W. Chen, J. Wang, X. Ma, R. Ding, X. Li, X. Zou, M. Plass, C. Lian, T. Ni, G. H. Wei, W. Li, L. Deng, L. Li, A distinct class of pan-cancer susceptibility genes revealed by an alternative polyadenylation transcriptome-wide association study. Nat. Commun. 15, 1729 (2024).

61. Y. Cui, F. J. Arnold, F. Peng, D. Wang, J. S. Li, S. Michels, E. J. Wagner, A. R. La Spada, W. Li, Alternative polyadenylation transcriptome-wide association study identifies APA-linked susceptibility genes in brain disorders. Nat. Commun. 14, 583 (2023).

62. J. Z. Liu, S. van Sommeren, H. Huang, S. C. Ng, R. Alberts, A. Takahashi, S. Ripke, J. C. Lee, L. Jostins, T. Shah, S. Abedian, J. H. Cheon, J. Cho, N. E. Dayani, L. Franke, Y. Fuyuno, A. Hart, R. C. Juyal, G. Juyal, W. H. Kim, A. P. Morris, H. Poustchi, W. G. Newman, V. Midha, T. R. Orchard, H. Vahedi, A. Sood, J. Y. Sung, R. Malekzadeh, H. J. Westra, K. Yamazaki, S. K. Yang, J. C. Barrett, B. Z. Alizadeh, M. Parkes, T. Bk, M. J. Daly, M. Kubo, C. A. Anderson, R. K. Weersma, Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat. Genet. 47, 979–986 (2015).

63. D. Ochoa, A. Hercules, M. Carmona, D. Suveges, J. Baker, C. Malangone, I. Lopez, A. Miranda, C. Cruz-Castillo, L. Fumis, M. Bernal-Llinares, K. Tsukanov, H. Cornu, K. Tsirigos, O. Razuvayevskaya, A. Buniello, J. Schwartzentruber, M. Karim, B. Ariano, R. E. Martinez Osorio, J. Ferrer, X. Ge, S. Machlitt-Northen, A. Gonzalez-Uriarte, S. Saha, S. Tirunagari, C. Mehta, J. M. Roldán-Romero, S. Horswell, S. Young, M. Ghoussaini, D. G. Hulcoop, I. Dunham, E. M. McDonagh, The next-generation Open Targets Platform: reimagined, redesigned, rebuilt. Nucleic Acids Res. 51, D1353–D1359 (2023).

64. L. S. Walker, D. M. Sansom, The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Nat. Rev. Immunol. 11, 852–863 (2011).

65. N. J. Darling, R. Toth, J. S. Arthur, K. Clark, Inhibition of SIK2 and SIK3 during differentiation enhances the anti-inflammatory phenotype of macrophages. Biochem. J. 474, 521–537 (2017).

66. M. Pietzner, E. Wheeler, J. Carrasco-Zanini, A. Cortes, M. Koprulu, M. A. Wörheide, E. Oerton, J. Cook, I. D. Stewart, N. D. Kerrison, J. Luan, J. Raffler, M. Arnold, W. Arlt, S. O'Rahilly, G. Kastenmüller, E. R. Gamazon, A. D. Hingorani, R. A. Scott, N. J. Wareham, C. Langenberg, Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science 374, eabj1541 (2021).

67. B. B. Sun, J. Chiou, M. Traylor, C. Benner, Y. H. Hsu, T. G. Richardson, P. Surendran, A. Mahajan, C. Robins, S. G. Vasquez-Grinnell, L. Hou, E. M. Kvikstad, O. S. Burren, J. Davitte, K. L. Ferber, C. E. Gillies, K. Hedman Å, S. Hu, T. Lin, R. Mikkilineni, R. K. Pendergrass, C. Pickering, B. Prins, D. Baird, C. Y. Chen, L. D. Ward, A. M. Deaton, S. Welsh, C. M. Willis, N. Lehner, M. Arnold, M. A. Wörheide, K. Suhre, G. Kastenmüller, A. Sethi, M. Cule, A. Raj, L. Burkitt-Gray, E. Melamud, M. H. Black, E. B. Fauman, J. M. M. Howson, H. M. Kang, M. I. McCarthy, P. Nioi, S. Petrovski, R. A. Scott, E. N. Smith, S. Szalma, D. M. Waterworth, L. J. Mitnaul, J. D. Szustakowski, B. W. Gibson, M. R. Miller, C. D. Whelan, Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature 622, 329–338 (2023).

68. J. H. Zhao, D. Stacey, N. Eriksson, E. Macdonald-Dunlop, K. Hedman Å, A. Kalnapenkis, S. Enroth, D. Cozzetto, J. Digby-Bell, J. Marten, L. Folkersen, C. Herder, L. Jonsson, S. E. Bergen, C. Gieger, E. J. Needham, P. Surendran, D. S. Paul, O. Polasek, B. Thorand, H. Grallert, M. Roden, U. Võsa, T. Esko, C. Hayward, Å. Johansson, U. Gyllensten, N. Powell, O. Hansson, N. Mattsson-Carlgren, P. K. Joshi, J. Danesh, L. Padyukov, L. Klareskog, M. Landén, J. F. Wilson, A. Siegbahn, L. Wallentin, A. Mälarstig, A. S. Butterworth, J. E. Peters, Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets. Nat. Immunol. 24, 1540–1551 (2023).

69. C. N. Foley, J. R. Staley, P. G. Breen, B. B. Sun, P. D. W. Kirk, S. Burgess, J. M. M. Howson, A fast and efficient colocalization algorithm for identifying shared genetic risk factors across multiple traits. Nat. Commun. 12, 764 (2021).

70. C. Finan, A. Gaulton, F. A. Kruger, R. T. Lumbers, T. Shah, J. Engmann, L. Galver, R. Kelley, A. Karlsson, R. Santos, J. P. Overington, A. D. Hingorani, J. P. Casas, The druggable genome and support for target identification and validation in drug development. Sci. Transl. Med. 9, eaag1166 (2017).

71. Y. Zhou, Y. Zhang, D. Zhao, X. Yu, X. Shen, Y. Zhou, S. Wang, Y. Qiu, Y. Chen, F. Zhu, TTD: Therapeutic Target Database describing target druggability information. Nucleic Acids Res. 52, D1465–D1477 (2024).

72. S. A. Leon-Cabrera, E. Molina-Guzman, Y. G. Delgado-Ramirez, A. Vázquez-Sandoval, Y. Ledesma-Soto, C. G. Pérez-Plasencia, Y. I. Chirino, N. L. Delgado-Buenrostro, M. Rodríguez-Sosa, F. Vaca-Paniagua, F. Ávila-Moreno, E. B. Gutierrez-Cirlos, L. E. Arias-Romero, L. I. Terrazas, Lack of STAT6 attenuates inflammation and drives protection against early steps of colitis-associated colon cancer. Cancer Immunol Res. 5, 385–396 (2017).

73. F. Demenais, P. Margaritte-Jeannin, K. C. Barnes, W. O. C. Cookson, J. Altmüller, W. Ang, R. G. Barr, T. H. Beaty, A. B. Becker, J. Beilby, H. Bisgaard, U. S. Bjornsdottir, E. Bleecker, K. Bønnelykke, D. I. Boomsma, E. Bouzigon, C. E. Brightling, M. Brossard, G. G. Brusselle, E. Burchard, K. M. Burkart, A. Bush, M. Chan-Yeung, K. F. Chung, A. Couto Alves, J. A. Curtin, A. Custovic, D. Daley, J. C. de Jongste, B. E. Del-Rio-Navarro, K. M. Donohue, L. Duijts, C. Eng, J. G. Eriksson, M. Farrall, Y. Fedorova, B. Feenstra, M. A. Ferreira, M. B. Freidin, Z. Gajdos, J. Gauderman, U. Gehring, F. Geller, J. Genuneit, S. A. Gharib, F. Gilliland, R. Granell, P. E. Graves, D. F. Gudbjartsson, T. Haahtela, S. R. Heckbert, D. Heederik, J. Heinrich, M. Heliövaara, J. Henderson, B. E. Himes, H. Hirose, J. N. Hirschhorn, A. Hofman, P. Holt, J. Hottenga, T. J. Hudson, J. Hui, M. Imboden, V. Ivanov, V. W. V. Jaddoe, A. James, C. Janson, M. R. Jarvelin, D. Jarvis, G. Jones, I. Jonsdottir, P. Jousilahti, M. Kabesch, M. Kähönen, D. B. Kantor, A. S. Karunas, E. Khusnutdinova, G. H. Koppelman, A. L. Kozyrskyj, E. Kreiner, M. Kubo, R. Kumar, A. Kumar, M. Kuokkanen, L. Lahousse, T. Laitinen, C. Laprise, M. Lathrop, S. Lau, Y. A. Lee, T. Lehtimäki, S. Letort, A. M. Levin, G. Li, L. Liang, L. R. Loehr, S. J. London, D. W. Loth, A. Manichaikul, I. Marenholz, F. J. Martinez, M. C. Matheson, R. A. Mathias, K. Matsumoto, H. Mbarek, W. L. McArdle, M. Melbye, E. Melén, D. Meyers, S. Michel, H. Mohamdi, A. W. Musk, R. A. Myers, M. A. E. Nieuwenhuis, E. Noguchi, G. T. O'Connor, L. M. Ogorodova, C. D. Palmer, A. Palotie, J. E. Park, C. E. Pennell, G. Pershagen, A. Polonikov, D. S. Postma, N. Probst-Hensch, V. P. Puzyrev, B. A. Raby, O. T. Raitakari, A. Ramasamy, S. S. Rich, C. F. Robertson, I. Romieu, M. T. Salam, V. Salomaa, V. Schlünssen, R. Scott, P. A. Selivanova, T. Sigsgaard, A. Simpson, V. Siroux, L. J. Smith, M. Solodilova, M. Standl, K. Stefansson, D. P. Strachan, B. H. Stricker, A. Takahashi, P. J. Thompson, G. Thorleifsson, U. Thorsteinsdottir, C. M. T. Tiesler, D. G. Torgerson, T. Tsunoda, A. G. Uitterlinden, R. J. P. van der Valk, A. Vaysse, S. Vedantam, A. von Berg, E. von Mutius, J. M. Vonk, J. Waage, N. J. Wareham, S. T. Weiss, W. B. White, M. Wickman, E. Widén, G. Willemsen, L. K. Williams, I. M. Wouters, J. J. Yang, J. H. Zhao, M. F. Moffatt, C. Ober, D. L. Nicolae, Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. Nat. Genet. 50, 42–53 (2018).

74. L. Li, K. L. Huang, Y. Gao, Y. Cui, G. Wang, N. D. Elrod, Y. Li, Y. E. Chen, P. Ji, F. Peng, W. K. Russell, E. J. Wagner, W. Li, An atlas of alternative polyadenylation quantitative trait loci contributing to complex trait and disease heritability. Nat. Genet. 53, 994–1005 (2021).

75. M. H. Odièvre, D. Chretien, A. Munnich, B. H. Robinson, R. Dumoulin, S. Masmoudi, N. Kadhom, A. Rötig, P. Rustin, J. P. Bonnefont, A novel mutation in the dihydrolipoamide dehydrogenase E3 subunit gene (DLD) resulting in an atypical form of alpha-ketoglutarate dehydrogenase deficiency. Hum. Mutat. 25, 323–324 (2005).

76. D. P. McGovern, A. Gardet, L. Törkvist, P. Goyette, J. Essers, K. D. Taylor, B. M. Neale, R. T. Ong, C. Lagacé, C. Li, T. Green, C. R. Stevens, C. Beauchamp, P. R. Fleshner, M. Carlson, M. D'Amato, J. Halfvarson, M. L. Hibberd, M. Lördal, L. Padyukov, A. Andriulli, E. Colombo, A. Latiano, O. Palmieri, E. J. Bernard, C. Deslandres, D. W. Hommes, D. J. de Jong, P. C. Stokkers, R. K. Weersma, Y. Sharma, M. S. Silverberg, J. H. Cho, J. Wu, K. Roeder, S. R. Brant, L. P. Schumm, R. H. Duerr, M. C. Dubinsky, N. L. Glazer, T. Haritunians, A. Ippoliti, G. Y. Melmed, D. S. Siscovick, E. A. Vasiliauskas, S. R. Targan, V. Annese, C. Wijmenga, S. Pettersson, J. I. Rotter, R. J. Xavier, M. J. Daly, J. D. Rioux, M. Seielstad, Genome-wide association identifies multiple ulcerative colitis susceptibility loci. Nat. Genet. 42, 332–337 (2010).

77. H. M. Natri, C. B. Del Azodi, L. Peter, C. J. Taylor, S. Chugh, R. Kendle, M. I. Chung, D. K. Flaherty, B. K. Matlock, C. L. Calvi, T. S. Blackwell, L. B. Ware, M. Bacchetta, R. Walia, C. M. Shaver, J. A. Kropski, D. J. McCarthy, N. E. Banovich, Cell-type-specific and disease-associated expression quantitative trait loci in the human lung. Nat. Genet. 56, 595–604 (2024).

78. B. J. Schmiedel, D. Singh, A. Madrigal, A. G. Valdovino-Gonzalez, B. M. White, J. Zapardiel-Gonzalo, B. Ha, G. Altay, J. A. Greenbaum, G. McVicker, G. Seumois, A. Rao, M. Kronenberg, B. Peters, P. Vijayanand, Impact of genetic polymorphisms on human Immune cell gene expression. Cell 175, 1701–1715.e1716 (2018).

79. H. Quach, M. Rotival, J. Pothlichet, Y. E. Loh, M. Dannemann, N. Zidane, G. Laval, E. Patin, C. Harmant, M. Lopez, M. Deschamps, N. Naffakh, D. Duffy, A. Coen, G. Leroux-Roels, F. Clement, A. Boland, J. F. Deleuze, J. Kelso, M. L. Albert, L. Quintana-Murci, Genetic adaptation and Neandertal admixture shaped the immune system of human populations. Cell 167, 643–656.e617 (2016).

80. G. X. Zheng, J. M. Terry, P. Belgrader, P. Ryvkin, Z. W. Bent, R. Wilson, S. B. Ziraldo, T. D. Wheeler, G. P. McDermott, J. Zhu, M. T. Gregory, J. Shuga, L. Montesclaros, J. G. Underwood, D. A. Masquelier, S. Y. Nishimura, M. Schnall-Levin, P. W. Wyatt, C. M. Hindson, R. Bharadwaj, A. Wong, K. D. Ness, L. W. Beppu, H. J. Deeg, C. McFarland, K. R. Loeb, W. J. Valente, N. G. Ericson, E. A. Stevens, J. P. Radich, T. S. Mikkelsen, B. J. Hindson, J. H. Bielas, Massively parallel digital transcriptional profiling of single cells. Nat. Commun. 8, 14049 (2017).

81. A. Dobin, C. A. Davis, F. Schlesinger, J. Drenkow, C. Zaleski, S. Jha, P. Batut, M. Chaisson, T. R. Gingeras, STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. Bioinformatics 29, 15–21 (2013).

82. S. L. Wolock, R. Lopez, A. M. Klein, Scrublet: computational identification of cell doublets in single-cell transcriptomic data. Cell Syst. 8, 281–291.e289 (2019).

83. Y. Hao, T. Stuart, M. H. Kowalski, S. Choudhary, P. Hoffman, A. Hartman, A. Srivastava, G. Molla, S. Madad, C. Fernandez-Granda, R. Satija, Dictionary learning for integrative, multimodal and scalable single-cell analysis. Nat. Biotechnol. 42, 293–304 (2024).

84. F. A. Wolf, P. Angerer, F. J. Theis, SCANPY: large-scale single-cell gene expression data analysis. Genome Biol. 19, 15 (2018).

85. X. Zhang, Y. Lan, J. Xu, F. Quan, E. Zhao, C. Deng, T. Luo, L. Xu, G. Liao, M. Yan, Y. Ping, F. Li, A. Shi, J. Bai, T. Zhao, X. Li, Y. Xiao, CellMarker: a manually curated resource of cell markers in human and mouse. Nucleic Acids Res. 47, D721-D728 (2019).

86. A. S. E. Cuomo, G. Alvari, C. B. Azodi, D. J. McCarthy, M. J. Bonder, Optimizing expression quantitative trait locus mapping workflows for single-cell studies. Genome Biol. 22, 188 (2021).

87. S. Lee, Y. C. Chen, A. E. Gillen, J. M. Taliaferro, B. Deplancke, H. Li, E. C. Lai, Diverse cell-specific patterns of alternative polyadenylation in Drosophila. Nat. Commun. 13, 5372 (2022).

88. G. W. Li, F. Nan, G. H. Yuan, C. X. Liu, X. Liu, L. L. Chen, B. Tian, L. Yang, SCAPTURE: a deep learning-embedded pipeline that captures polyadenylation information from 3′tag-based RNA-seq of single cells. Genome Biol. 22, 221 (2021).

89. T. Smith, A. Heger, I. Sudbery, UMI-tools: modeling sequencing errors in Unique Molecular Identifiers to improve quantification accuracy. Genome Res. 27, 491–499 (2017).

90. Z. Xia, L. A. Donehower, T. A. Cooper, J. R. Neilson, D. A. Wheeler, E. J. Wagner, W. Li, Dynamic analyses of alternative polyadenylation from RNA-seq reveal a 3'-UTR landscape across seven tumour types. Nat. Commun. 5, 5274 (2014).

91. H. Li, A statistical framework for SNP calling, mutation discovery, association mapping and population genetical parameter estimation from sequencing data. Bioinformatics 27, 2987–2993 (2011).

92. H. J. Zhou, L. Li, Y. Li, W. Li, J. J. Li, PCA outperforms popular hidden variable inference methods for molecular QTL mapping. Genome Biol. 23, 210 (2022).

93. A. Taylor-Weiner, F. Aguet, N. J. Haradhvala, S. Gosai, S. Anand, J. Kim, K. Ardlie, E. M. Van Allen, G. Getz, Scaling computational genomics to millions of individuals with GPUs. Genome Biol. 20, 228 (2019).

94. N. Siva, 1000 Genomes project. Nat. Biotechnol. 26, 256 (2008).

95. C. C. Chang, C. C. Chow, L. C. Tellier, S. Vattikuti, S. M. Purcell, J. J. Lee, Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets. GigaScience 4, 7 (2015).

96. M. Chen, G. Lyu, M. Han, H. Nie, T. Shen, W. Chen, Y. Niu, Y. Song, X. Li, H. Li, X. Chen, Z. Wang, Z. Xia, W. Li, X. L. Tian, C. Ding, J. Gu, Y. Zheng, X. Liu, J. Hu, G. Wei, W. Tao, T. Ni, 3'UTR lengthening as a novel mechanism in regulating cellular senescence. Genome Res. 28, 285–294 (2018).